化学家可以通过将小的化学构件连接在一起来创造新分子，但控制不可见的物质使它们以所需的方式结合是很困难的。Benjamin List和David MacMillan因开发了一种新的、巧妙的分子构建工具：有机催化而荣获 2021 年诺贝尔化学奖。它的用途包括研究新药，它还有助于使化学更环保。

许多行业和研究领域都依赖于化学家构建新功能分子的能力。这些可以是任何物质，从在太阳能电池中捕获光或在电池中储存能量的物质，到可以制造轻便跑鞋或抑制体内疾病进展的分子。

然而，如果我们将大自然建造化学制品的能力与我们自己的能力进行比较，我们就会长期陷于石器时代。进化已经产生了极其特殊的工具——酶，用于构建赋予生命形状、颜色和功能的分子复合物。最初，当化学家们分离出这些化学杰作时，他们只是以钦佩的目光看着它们。他们自己用于分子构建的工具箱中的锤子和凿子是钝的和不可靠的，所以当他们复制大自然的产品时，往往会得到很多不需要的副产品。

精细化学的新工具

化学家添加到工具箱中的每一种新工具都提高了分子构建的精度。缓慢但肯定地，化学已经从在石头上凿刻发展到更像是精细工艺的东西。这对人类有很大的好处，其中一些工具已获得诺贝尔化学奖。

许多分子以两种变体存在，其中一种是另一种的镜像。这些通常对身体产生完全不同的影响。例如，一种版本的柠檬烯分子具有柠檬香味，而其镜像则闻起来像橙色。

这一被授予 2021 年诺贝尔化学奖的发现将分子构建提升到一个全新的水平。它不仅使化学更环保，而且使生产不对称分子变得更加容易。在化学构造过程中，经常会出现两个分子可以形成的情况，就像我们的手一样，它们是彼此的镜像。化学家通常只想要这些镜像中的一个，尤其是在生产药品时，但很难找到有效的方法来做到这一点。Benjamin List 和 David MacMillan 提出的概念——不对称有机催化——既简单又精彩。事实上，很多人都想知道为什么我们没有早点想到它。

为什么呢？这不是一个容易回答的问题，但在我们尝试之前，我们需要快速回顾一下历史。我们将定义催化和催化剂这两个术语，并为 2021 年诺贝尔化学奖奠定基础。

催化剂加速化学反应

19 世纪，当化学家开始探索不同化学物质相互反应的方式时，他们有了一些奇怪的发现。例如，如果他们将银放入装有过氧化氢 (H 2 O 2 )的烧杯中，过氧化氢会突然开始分解为水 (H 2 O) 和氧气 (O 2 )。但是开始这一过程的银似乎根本没有受到反应的影响。同样，从发芽的谷物中获得的物质可以将淀粉分解成葡萄糖。

1835 年，著名的瑞典化学家 Jacob Berzelius 开始看到其中的规律。在瑞典皇家科学院的年度报告中，在描述物理和化学的最新进展时，他写到了一种可以“产生化学活性”的新“力”。他列举了几个例子，在这些例子中，一种物质的存在就开始了化学反应，说明这种现象似乎比以前想象的要普遍得多。他认为该物质具有催化力，并称这种现象本身为催化作用。

催化剂产生塑料、香水和美味的食物

自 Berzelius 时代以来，大量的水流过化学家的移液管。他们发现了多种可以分解分子或将它们连接在一起的催化剂。多亏了这些，它们现在可以开发出我们日常生活中使用的数千种不同的物质，例如药品、塑料、香水和食品调味剂。事实是，据估计，世界总国内生产总值的 35% 以某种方式涉及化学催化。

原则上，2000 年之前发现的所有催化剂都属于两类之一：它们要么是金属，要么是酶。金属通常是极好的催化剂，因为它们具有在化学过程中暂时容纳电子或将电子提供给其他分子的特殊能力。这有助于松开分子中原子之间的键，因此原本很牢固的键可能会被破坏并形成新的键。

然而，一些金属催化剂的一个问题是它们对氧气和水非常敏感，因此，要使其发挥作用，它们需要一个没有氧气和水分的环境。这在大型工业中是难以实现的。此外，许多金属催化剂都是重金属，对环境有害。

生命的催化剂以惊人的精度工作

第二种形式的催化剂由称为酶的蛋白质组成。所有生物都有成千上万种不同的酶来驱动生命所必需的化学反应。许多酶是不对称催化方面的专家，并且原则上总是在可能的两种情况中形成一个镜像。他们也并肩工作；当一种酶完成反应时，另一种酶接管。通过这种方式，他们可以以惊人的精度构建复杂的分子，例如胆固醇、叶绿素或称为士的宁的毒素，这是我们所知道的最复杂的分子之一（我们将回到这一点）。

由于酶是如此高效的催化剂，1990 年代的研究人员试图开发新的酶变体来驱动人类所需的化学反应。一个研究小组位于加利福尼亚州南部的斯克里普斯研究所，由已故的卡洛斯·F·巴尔巴斯三世领导。当导致今年诺贝尔化学奖背后的一项发现的绝妙想法诞生时，Benjamin List 在 Barbas 的研究小组中担任博士后职位。

本杰明·利斯特 (Benjamin List) 跳出框框思考……

Benjamin List 使用催化抗体。通常情况下，抗体会附着在我们体内的外来病毒或细菌上，但斯克里普斯的研究人员重新设计了它们，以便它们可以驱动化学反应。

在研究催化抗体期间，Benjamin List 开始思考酶的实际工作原理。它们通常是由数百种氨基酸构成的巨大分子。除了这些氨基酸之外，很大一部分酶还含有有助于推动化学过程的金属。但是——这就是重点——许多酶在没有金属帮助的情况下催化化学反应。相反，反应是由酶中的一个或几个单独的氨基酸驱动的。Benjamin List 的开箱即用问题是：氨基酸是否必须是酶的一部分才能催化化学反应？或者单个氨基酸或其他类似的简单分子可以做同样的工作吗？

...具有革命性的结果

他知道 1970 年代初就有研究使用一种叫做脯氨酸的氨基酸作为催化剂——但那已经是 25 多年前的事了。当然，如果脯氨酸真的是一种有效的催化剂，有人会继续研究它吗？

这或多或少是 Benjamin List 的想法；他认为没有人继续研究这一现象的原因是它的效果不是特别好。没有任何真正的期望，他测试了脯氨酸是否可以催化羟醛反应，其中来自两个不同分子的碳原子键合在一起。这是一个简单的尝试，令人惊讶的是，它立即奏效。

本杰明·利斯特（Benjamin List）确定了自己的未来

通过他的实验，Benjamin List 不仅证明脯氨酸是一种有效的催化剂，而且证明这种氨基酸可以驱动不对称催化。在两个可能的镜像中，其中一个比另一个更常见。

与之前测试脯氨酸作为催化剂的研究人员不同，本杰明·利斯特了解它可能具有的巨大潜力。与金属和酶相比，脯氨酸是化学家梦寐以求的工具。它是一种非常简单、廉价且环保的分子。当他在 2000 年 2 月发表他的发现时，List 将有机分子的不对称催化描述为一个有很多机会的新概念：“这些催化剂的设计和筛选是我们未来的目标之一”。

然而，他并不孤单。在加利福尼亚更北的实验室，大卫麦克米兰也在朝着同样的目标努力。

David MacMillan 将敏感金属抛在脑后……

两年前，大卫麦克米兰从哈佛搬到加州大学伯克利分校。在哈佛，他曾致力于使用金属改进不对称催化。这是一个引起研究人员大量关注的领域，但 David MacMillan 指出开发的催化剂很少用于工业。他开始思考原因，并认为敏感金属使用起来实在是太难和太贵了。在实验室中实现一些金属催化剂所要求的无氧无水条件相对简单，但在这种条件下进行大规模的工业制造却很复杂。

他的结论是，如果他正在开发的化学工具有用，他需要重新思考。所以，当他搬到伯克利时，他把金属抛在脑后。

...并开发了一种更简单的催化剂形式

相反，大卫麦克米兰开始设计简单的有机分子，就像金属一样，可以暂时提供或容纳电子。在这里，我们需要定义什么是有机分子——简而言之，这些是构建所有生物的分子。它们具有稳定的碳原子框架。活性化学基团连接到这个碳骨架上，它们通常含有氧、氮、硫或磷。

因此，有机分子由简单和常见的元素组成，但根据它们的组合方式，它们可能具有复杂的特性。David MacMillan 的化学知识告诉他，要使有机分子催化他感兴趣的反应，它需要能够形成亚胺离子。它包含一个氮原子，它对电子具有固有的亲和力。

他选择了几种具有正确特性的有机分子，然后测试了它们驱动Diels - Alder反应的能力，化学家用这种反应来构建碳原子环。正如他所希望和相信的那样，它发挥了出色的作用。一些有机分子在不对称催化方面也表现出色。在两个可能的镜像中，其中一个占产品的 90% 以上。

David MacMillan 创造了有机催化一词

当大卫麦克米兰准备发表他的结果时，他意识到他发现的催化概念需要一个名字。事实上，研究人员之前已经成功地使用有机小分子催化化学反应，但这些都是孤立的例子，没有人意识到这种方法可以推广。

David MacMillan 希望找到一个术语来描述该方法，以便其他研究人员了解还有更多有机催化剂需要发现。他的选择是有机催化。

2000 年 1 月，就在 Benjamin List 发表他的发现之前，David MacMillan 提交了他的手稿以在科学期刊上发表。介绍指出：“在此，我们引入了一种新的有机催化策略，我们预计该策略将适用于一系列不对称转化”。

有机催化的应用蓬勃发展

Benjamin List 和 David MacMillan 各自独立地发现了一个全新的催化概念。自 2000 年以来，该领域的发展几乎可以比作淘金热，其中 List 和 MacMillan 保持领先地位。他们设计了大量廉价且稳定的有机催化剂，可用于驱动各种各样的化学反应。

有机催化剂不仅通常由简单的分子组成，在某些情况下——就像自然界的酶一样——它们可以在传送带上工作。以前，在化工生产过程中，需要对每个中间产品进行分离纯化，否则副产品的体积会太大。这导致一些物质在化学构造的每个步骤中都会丢失。

有机催化剂的宽容度要高得多，因为相对而言，生产过程中的几个步骤可以连续执行。这称为级联反应，可以显着减少化学制造中的浪费。

士的宁合成现在效率提高 7,000 倍

有机催化如何导致更有效的分子结构的一个例子是合成天然且极其复杂的士的宁分子。许多人会从谋杀之谜女王阿加莎·克里斯蒂 (Agatha Christie) 的书中认出马钱子碱。然而，对于化学家来说，士的宁就像一个魔方：一个你想用尽可能少的步骤解决的挑战。

1952 年首次合成士的宁时，需要 29 种不同的化学反应，只有 0.0009% 的初始材料形成了士的宁。剩下的就浪费了。

2011 年，研究人员能够使用有机催化和级联反应在 12 步中构建士的宁，生产过程的效率提高了 7,000 倍。

有机催化在药物生产中最重要

有机催化对经常需要不对称催化的药物研究产生了重大影响。在化学家可以进行不对称催化之前，许多药物都包含一个分子的两个镜像。其中一个是活跃的，而另一个有时会产生不良影响。一个灾难性的例子是 1960 年代的沙利度胺丑闻，其中沙利度胺药物的一个镜像导致数千个发育中的人类胚胎严重畸形。

使用有机催化，研究人员现在可以相对简单地制造大量不同的不对称分子。例如，它们可以人工生产潜在的治疗物质，否则只能从稀有植物或深海生物中少量分离。

在制药公司，该方法还用于简化现有药物的生产。这方面的例子包括用于治疗焦虑和抑郁的帕罗西汀，以及用于治疗呼吸道感染的抗病毒药物奥司他韦。

简单的想法往往是最难想象的

可以列出数千个如何使用有机催化的例子——但为什么没有人更早地提出这种简单、绿色和廉价的非对称催化概念？这个问题有很多答案。一是简单的想法往往是最难想象的。我们的观点被关于世界应该如何运作的强烈先入之见所掩盖，例如只有金属或酶才能驱动化学反应的想法。Benjamin List 和 David MacMillan 成功地打破了这些先入之见，找到了解决化学家数十年来一直在努力解决的问题的巧妙解决方案。因此，有机催化剂现在正在为人类带来最大的好处。

进一步阅读

关于今年奖项的更多信息，包括英文的科学背景，可在瑞典皇家科学院的网站 www.kva.se 和 www.nobelprize.org 上找到，您可以在那里观看新闻视频会议、诺贝尔讲座等。有关与诺贝尔奖和经济科学奖相关的展览和活动的信息，请访问 www.nobelprizemuseum.se

瑞典皇家科学院决定将 2021 年诺贝尔化学奖授予

“用于不对称有机催化的发展”

获奖者：

BENJAMIN LIST
1968 年出生于德国法兰克福。
博士 1997年毕业于
德国法兰克福歌德大学

DAVID WC MACMILLAN
1968 年出生于英国贝尔希尔。博士 1996 年
毕业于美国加州大学欧文分校。
美国普林斯顿大学教授。