转自 2021 年诺贝尔生理学或医学奖 新闻稿
2021-10-04
卡罗林斯卡医学院的诺贝尔大会
今天决定颁奖
2021 年诺贝尔生理学或医学奖
共同授予：
大卫·朱利叶斯 和 阿登·帕塔普蒂安
因为他们的发现：温度和触觉感受器
我们感知热、冷和触觉的能力对于生存至关重要，并且是我们与周围世界互动的基础。在我们的日常生活中，我们认为这些感觉是理所当然的，但是神经冲动是如何启动的，从而可以感知温度和压力？今年的诺贝尔奖获得者已经解决了这个问题。
大卫朱利叶斯利用辣椒素（一种来自辣椒的刺激性化合物，可引起灼热感）来识别皮肤神经末梢中对热有反应的传感器。Ardem Patapoutian 使用压敏细胞发现了一类新型传感器，可以对皮肤和内部器官中的机械刺激做出反应。这些突破性发现启动了密集的研究活动，导致我们对神经系统如何感知热、冷和机械刺激的理解迅速增加。获奖者在我们对感官与环境之间复杂相互作用的理解中发现了关键的缺失环节。
我们如何感知世界？
人类面临的一大谜团是我们如何感知环境的问题。几千年来，我们感官的机制激发了我们的好奇心，例如，眼睛如何检测光线，声波如何影响我们的内耳，以及不同的化合物如何与我们鼻子和嘴巴中的受体相互作用产生气味和味道. 我们还有其他方式来感知我们周围的世界。想象一下在炎热的夏日赤脚走过草坪。您可以感受到太阳的热量、风的抚摸以及脚下的每一片草叶。这些温度、触觉和运动的印象对于我们适应不断变化的环境至关重要。
在 17 世纪，哲学家勒内·笛卡尔（René Descartes）设想了将皮肤的不同部分与大脑连接起来的线。通过这种方式，接触明火的脚会向大脑发送机械信号（图 1）。后来的发现揭示了记录我们环境变化的特殊感觉神经元的存在。约瑟夫·厄兰格和赫伯特·加瑟1944 年因发现不同类型的感觉神经纤维而获得诺贝尔生理学或医学奖，这些纤维对不同的刺激有反应，例如对疼痛和非疼痛触摸的反应。从那时起，已经证明神经细胞高度专门用于检测和转导不同类型的刺激，从而可以对我们周围的环境进行细微的感知；例如，我们通过指尖感受表面纹理差异的能力，或者我们辨别令人愉悦的温暖和痛苦的热的能力。
在 David Julius 和 Ardem Patapoutian 发现之前，我们对神经系统如何感知和解释我们的环境的理解仍然包含一个基本未解决的问题：温度和机械刺激如何在神经系统中转化为电脉冲？
图 1描绘哲学家勒内·笛卡尔如何想象热量如何向大脑发送机械信号的插图。
科学升温！
在 1990 年代后期，美国旧金山加利福尼亚大学的 David Julius 通过分析化学化合物辣椒素如何引起我们接触辣椒时的灼烧感，看到了重大进步的可能性。已知辣椒素可以激活引起疼痛感的神经细胞，但这种化学物质如何真正发挥这种功能是一个未解之谜。Julius 和他的同事创建了一个包含数百万个 DNA 片段的库，这些片段对应于感觉神经元中表达的基因，这些基因可以对疼痛、热和触摸做出反应。Julius 及其同事假设该文库将包含编码能够与辣椒素反应的蛋白质的 DNA 片段。他们在通常不与辣椒素反应的培养细胞中表达了来自该集合的单个基因。经过艰苦的搜索，确定了一个能够使细胞对辣椒素敏感的基因（图 2）。辣椒素感应基因被发现！进一步的实验表明，鉴定出的基因编码了一种新的离子通道蛋白，这种新发现的辣椒素受体后来被命名为 TRPV1。当朱利叶斯研究这种蛋白质对热的反应能力时，他意识到他发现了一种热敏受体，这种受体在感觉疼痛的温度下会被激活（图 2）。
图 2 David Julius 使用辣椒中的辣椒素来鉴定 TRPV1，这是一种由热痛激活的离子通道。确定了其他相关的离子通道，我们现在了解不同的温度如何在神经系统中诱导电信号。
TRPV1 的发现是一项重大突破，为揭开其他温度感应受体开辟了道路。David Julius 和 Ardem Patapoutian 各自独立地使用化学物质薄荷醇来识别 TRPM8，这是一种被证明会被寒冷激活的受体。与 TRPV1 和 TRPM8 相关的其他离子通道被确定并被一系列不同的温度激活。许多实验室开展了研究项目，通过使用缺乏这些新发现基因的基因操作小鼠来研究这些通道在热感觉中的作用。David Julius 对 TRPV1 的发现是一项突破，使我们能够了解温度差异如何在神经系统中诱发电信号。
研究压力！
虽然温度感觉的机制正在展开，但机械刺激如何转化为我们的触觉和压力感仍不清楚。研究人员此前曾在细菌中发现了机械传感器，但脊椎动物的触觉机制仍然未知。在美国加利福尼亚州拉霍亚的 Scripps Research 工作的 Ardem Patapoutian 希望确定被机械刺激激活的难以捉摸的受体。
Patapoutian 和他的合作者首先确定了一种细胞系，当用微量移液管戳单个细胞时，该细胞系会发出可测量的电信号。假设被机械力激活的受体是离子通道，并且在下一步中鉴定了编码可能受体的 72 个候选基因。这些基因被一一灭活，以发现负责研究细胞机械敏感性的基因。经过艰苦的搜索，Patapoutian 和他的同事们成功地确定了一个基因，该基因的沉默使细胞对微量移液器的戳刺不敏感。一种全新的、完全未知的机械敏感离子通道已被发现，并以希腊语中表示压力的词 (í; píesi) 命名为 Piezo1。通过与 Piezo1 的相似性，发现了第二个基因并将其命名为 Piezo2。
图 3 Patapoutian 使用培养的机械敏感细胞来识别
由机械力激活的离子通道。经过艰苦的工作，Piezo1被
鉴定出来。基于它与 Piezo1 的相似性，发现了第二个离子通道
(Piezo2)。
Patapoutian 的突破导致他和其他团队发表了一系列论文，证明 Piezo2 离子通道对触觉至关重要。此外，Piezo2 被证明在至关重要的身体位置和运动感知（称为本体感觉）中发挥关键作用。在进一步的工作中，Piezo1 和 Piezo2 通道已被证明可以调节其他重要的生理过程，包括血压、呼吸和膀胱控制。
这一切都说得通！
今年诺贝尔奖获得者对 TRPV1、TRPM8 和压电通道的突破性发现使我们能够了解热、冷和机械力如何启动神经冲动，使我们能够感知和适应周围的世界。TRP 通道是我们感知温度能力的核心。Piezo2 通道赋予我们触觉和感知身体部位位置和运动的能力。TRP 和压电通道也有助于许多额外的生理功能，这些功能取决于感测温度或机械刺激。源自今年诺贝尔奖获奖发现的正在进行的深入研究侧重于阐明它们在各种生理过程中的功能。这些知识被用于开发针对各种疾病的治疗方法，
图 4今年诺贝尔奖获得者的开创性发现解释了热、冷和触摸如何在我们的神经系统中启动信号。确定的离子通道对许多生理过程和疾病状况很重要。
大卫·朱利叶斯1955 年出生于美国纽约。他获得了博士学位。1984 年毕业于加州大学伯克利分校，曾任纽约哥伦比亚大学博士后。David Julius 于 1989 年被加州大学旧金山分校聘为教授。
Ardem Patapoutian 1967 年出生于黎巴嫩贝鲁特。年轻时，他从饱受战争蹂躏的贝鲁特搬到美国洛杉矶并获得博士学位。1996 年毕业于美国帕萨迪纳加州理工学院。他是加州大学旧金山分校的博士后研究员。自 2000 年以来，他是加利福尼亚州拉霍亚的斯克里普斯研究中心的一名科学家，现在他是那里的教授。自 2014 年以来，他一直是霍华德休斯医学研究所的研究员。
插图：© 诺贝尔生理学或医学委员会。插图画家：马蒂亚斯·卡伦
由卡罗林斯卡医学院的 50 位教授组成的诺贝尔大会颁发诺贝尔生理学或医学奖。其诺贝尔委员会对提名进行评估。自 1901 年以来，诺贝尔奖一直授予为造福人类做出最重要发现的科学家。
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